De sfingolipider de representerer en av de tre hovedfamiliene av lipider som er tilstede i biologiske membraner. I likhet med glyserofosfolipider og steroler er de amfipatiske molekyler med en hydrofil polær region og en hydrofob apolar region..
De ble først beskrevet i 1884 av Johann L. W. Thudichum, som beskrev tre sfingolipider (sfingomyelin, cerebrosider og cerebrosulfatide) som tilhører de tre forskjellige kjente klassene: fosfosfingolipider, nøytrale og sure glykosfingolipider..
I motsetning til glyserofosfolipider er ikke sfingolipider bygget på et glycerol-3-fosfatmolekyl som hovedskjelett, men er forbindelser avledet fra sfingosin, en aminoalkohol med en lang hydrokarbonkjede bundet av en amidbinding..
Når det gjelder kompleksitet og mangfold, er minst 5 forskjellige basetyper kjent for sfingolipider hos pattedyr. Disse basene kan forbindes med mer enn 20 forskjellige typer fettsyrer, med varierende lengder og metningsgrader, i tillegg til de mange variasjonene i de polare gruppene som kan oppstå..
Biologiske membraner har omtrent 20% sfingolipider. Disse har varierte og viktige funksjoner i celler, fra strukturell til signaltransduksjon, og kontroll av forskjellige cellulære kommunikasjonsprosesser..
Distribusjonen av disse molekylene varierer avhengig av funksjonen til organellen der de blir funnet, men normalt er konsentrasjonen av sfingolipider mye høyere i det ytre monolaget av plasmamembranen sammenlignet med det indre monolaget og andre rom..
Hos mennesker er det minst 60 arter av sfingolipider. Mange av dem er viktige komponenter i nervecellens membraner, mens andre spiller viktige strukturelle roller eller deltar i signaltransduksjon, gjenkjenning, celledifferensiering, patogenese, programmert celledød, blant andre..
Artikkelindeks
Alle sfingolipider er avledet fra en L-serin, som kondenseres med en langkjedet fettsyre for å danne sfingoidbasen, også kjent som langkjedebasen (LCB)..
De vanligste basene er sfinganin og sfingosin, som bare skiller seg fra hverandre i nærvær av en dobbeltbinding trans mellom karbon 4 og 5 av fettsyren til sfingosin.
Karbonene 1, 2 og 3 i sfingosin er strukturelt analoge med karbonene i glyserol av glyserofosfolipider. Når en fettsyre er bundet til karbon 2 av sfingosin gjennom amidbindinger, blir det produsert et ceramid, som er et molekyl som er veldig likt diacylglyserol og representerer den enkleste sfingolipiden..
De langkjedede fettsyrene som utgjør de hydrofobe områdene av disse lipidene kan være svært forskjellige. Lengdene varierer fra 14 til 22 karbonatomer som kan ha forskjellige metningsgrader, vanligvis mellom karbon 4 og 5.
I posisjon 4 eller 6 kan de ha hydroksylgrupper og dobbeltbindinger i andre posisjoner eller til og med grener som metylgrupper.
Fettsyrekjedene bundet av amidbindinger til ceramider er ofte mettede og har en tendens til å være lengre enn de som finnes i glyserofosfolipider, noe som ser ut til å være avgjørende for deres biologiske aktivitet..
Et særtrekk ved sfingolipidskjelettet er at de kan ha en netto positiv ladning ved nøytral pH, sjelden blant lipidmolekyler..
Imidlertid pKa av aminogruppen er lav sammenlignet med et enkelt amin, mellom 7 og 8, slik at en del av molekylet ikke er ladet ved fysiologisk pH, noe som kan forklare den "frie" bevegelsen av disse mellom dobbeltlagene.
Den tradisjonelle klassifiseringen av sfingolipider oppstår fra flere modifikasjoner som ceramidmolekylet kan gjennomgå, spesielt når det gjelder substitusjoner av gruppene i polarhodet.
Sfingolipider er essensielle hos dyr, planter og sopp, så vel som i noen prokaryote organismer og virus..
Sfingolipider modulerer de fysiske egenskapene til membraner, inkludert fluiditet, tykkelse og krumning. Modulering av disse egenskapene gir dem også direkte innflytelse på den romlige organisasjonen av membranproteiner..
I biologiske membraner kan det oppdages dynamiske mikrodomener med mindre fluiditet, bestående av kolesterol og sfingolipidmolekyler kalt lipidflåter..
Disse strukturene forekommer naturlig og er nært beslektet med integrerte proteiner, celleoverflatereseptorer og signalproteiner, transportører og andre proteiner med glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankre..
De har funksjoner som signalmolekyler som fungerer som andre budbringere eller som utskillede ligander for celleoverflatereseptorer..
Som sekundære budbringere kan de delta i reguleringen av kalsiumhomeostase, cellevekst, tumorigenese og undertrykkelse av apoptose. Videre avhenger aktiviteten til mange integrerte og perifere membranproteiner av deres tilknytning til sfingolipider..
Mange interaksjoner mellom celler og cellen med omgivelsene avhenger av eksponeringen av de forskjellige polære gruppene av sfingolipider til den ytre overflaten av plasmamembranen..
Bindingen av glykosfingolipider og lektiner er avgjørende for tilknytningen av myelin til aksoner, vedheft av nøytrofiler til endotelet, etc..
De viktigste signalfingolipidene er langkjedede baser eller sfingosiner og ceramider, samt deres fosforylerte derivater, slik som sfingosin 1-fosfat.
De metabolske produktene til mange sfingolipider aktiverer eller hemmer flere nedstrøms mål (proteinkinaser, fosfoproteinfosfataser og andre), som kontrollerer kompleks cellulær atferd som vekst, differensiering og apoptose..
Noen patogener bruker glykosfingolipider som reseptorer for å formidle deres inntreden i vertsceller eller for å levere virulensfaktorer til dem..
Sfingolipider har vist seg å delta i flere cellulære hendelser som sekresjon, endocytose, cellegift, nevrotransmisjon, angiogenese og betennelse..
De er også involvert i membranhandel, og påvirker dermed internalisering av reseptorer, bestilling, bevegelse og fusjon av sekretoriske vesikler som svar på forskjellige stimuli..
Det er tre underklasser av sfingolipider, alle avledet fra ceramid og skiller seg fra hverandre med polare grupper, nemlig: sfingomyeliner, glykolipider og gangliosider..
Disse inneholder fosfokolin eller fosfoetanolamin som en polar hodegruppe, og derfor klassifiseres de som fosfolipider sammen med glyserofosfolipider. De ligner selvfølgelig fosfatidylkoliner i tredimensjonal struktur og generelle egenskaper siden de ikke har noen ladning på polare hoder..
De er tilstede i plasmamembranene til dyreceller og er spesielt rikelig i myelin, en kappe som omgir og isolerer aksonene til noen nevroner..
De finnes hovedsakelig på yttersiden av plasmamembranen og har ett eller flere sukkerarter som en polær hodegruppe festet direkte til hydroksylen av karbon 1 i ceramiddelen. De har ikke fosfatgrupper. Siden de ved pH 7 ikke har noen ladning, kalles de nøytrale glykolipider.
Cerebrosider har et enkelt sukkermolekyl festet til ceramid. De som inneholder galaktose, finnes i plasmamembraner i ikke-nervevevsceller. Globosider er glykosfingolipider med to eller flere sukkerarter, vanligvis D-glukose, D-galaktose eller N-acetyl-D-galaktosamin..
Dette er de mest komplekse sfingolipider. De har oligosakkarider som en polær hodegruppe og en eller flere terminale N-acetylmuraminsyrerester, også kalt sialinsyre. Sialinsyre gir gangliosider en negativ ladning ved pH 7, som skiller dem fra nøytrale glykosfingolipider.
Nomenklaturen for denne klassen av sfingolipider avhenger av mengden sialinsyrerester som er tilstede i oligosakkariddelen av polhodet..
Det langkjedede basemolekylet, eller sfingosin, syntetiseres i endoplasmatisk retikulum (ER), og tilsetningen av polargruppen til hodet til disse lipidene skjer senere i Golgi-komplekset. Hos pattedyr kan noe syntese av sfingolipider også forekomme i mitokondriene.
Etter å ha fullført sin syntese i Golgi-komplekset, blir sfingolipider transportert til andre cellekammer gjennom vesikkel-medierte mekanismer..
Biosyntesen av sfingolipider består av tre grunnleggende begivenheter: syntese av langkjedede baser, biosyntese av ceramider ved forening av en fettsyre gjennom en amidbinding, og til slutt dannelsen av komplekse sfingolipider gjennom foreningen av de polare gruppene på karbon 1 av sfingoidbasen.
I tillegg til syntesen de novo, sfingolipider kan også dannes ved omsetning eller resirkulering av langkjedede baser og ceramider, som kan mate bassenget med sfingolipider.
Biosyntesen av ceramid, ryggraden i sfingolipider, begynner med den dekarboksylative kondensasjonen av et palmitoyl-CoA-molekyl og et L-serin. Reaksjonen katalyseres av en heterodimer serin palmitoyl transferase (SPT), avhengig av pyridoksal fosfat, og produktet er 3-keto dihydrosfingosin..
Dette enzymet inhiberes av β-halo-L-alaniner og L-cykloseriner. I gjær kodes det av to gener, mens det hos pattedyr er tre gener for dette enzymet. Det aktive stedet er lokalisert på det cytoplasmatiske ansiktet til det endoplasmatiske retikulumet.
Rollen til dette første enzymet er bevart i alle studiene. Imidlertid er det noen forskjeller mellom taxaene som har å gjøre med enzymets subcellulære plassering: at bakterier er cytoplasmatiske, gjær, planter og dyr er i endoplasmatisk retikulum.
3-ketosfinganin blir deretter redusert av NADPH-avhengig 3-ketosfinganinreduktase for å produsere sfinganin. Dihydroceramidsyntase (sfinganin N-acyltransferase) acetylerer deretter sfinganin for å produsere dihydroceramid. Ceramid dannes deretter av dihydroceramid desaturase / reduktase, som setter inn en dobbeltbinding trans i posisjon 4-5.
Hos pattedyr er det mange isoformer av ceramidsyntaser, som hver binder en spesifikk kjede av fettsyrer til langkjedede baser. Derfor er ceramidesyntaser og andre enzymer, langstrakter, den viktigste kilden til mangfold for fettsyrer i sfingolipider..
Sfingomyelin syntetiseres ved overføring av en fosfokolin fra fosfatidylkolin til ceramid, og frigjør diacylglyserol. Reaksjonen binder signalveiene til sfingolipid og glyserofosfolipid.
Fosfoetanolamin ceramid syntetiseres fra fosfatidyletanolamin og ceramid i en reaksjon som er analog med den til sfingomyelin-syntese, og når den er dannet, kan den metyleres til sfingomyelin. Inositolfosfatceramider dannes ved transesterifisering fra fosfatidylinositol.
Glykosfingolipider modifiseres hovedsakelig i Golgi-komplekset, der spesifikke glykosyltransferaseenzymer deltar i tilsetningen av oligosakkaridkjeder i den hydrofile regionen av ceramidskjelettet..
Nedbrytningen av sfingolipider utføres av enzymene glukohydrolaser og sfingomyelinaser, som har ansvaret for å fjerne modifikasjonene til polargruppene. På den annen side regenererer ceramidaser langkjedede baser fra ceramider.
Gangliosider nedbrytes av et sett med lysosomale enzymer som katalyserer trinnvis eliminering av sukkerenheter, og til slutt produserer et ceramid..
En annen nedbrytningsvei består av internalisering av sfingolipider i endocytiske vesikler som sendes tilbake til plasmamembranen eller transporteres til lysosomene der de nedbrytes av spesifikke syrehydrolaser..
Ikke alle langkjedede baser resirkuleres, det endoplasmatiske retikulumet har en rute for terminal nedbrytning. Denne nedbrytningsmekanismen består av fosforylering i stedet for acylering av LCB, noe som gir opphav til signalmolekyler som kan være løselige substrater for lyaseenzymer som kutter LCB-fosfat for å generere acyloaldehyder og fosfoetanolamin..
Metabolismen til disse lipidene er regulert på forskjellige nivåer, et av dem er enzymene som har ansvaret for syntese, deres posttranslasjonelle modifikasjoner og deres allosteriske mekanismer..
Noen reguleringsmekanismer er cellespesifikke, enten for å kontrollere øyeblikket for celleutvikling de produseres i eller som svar på spesifikke signaler..
Ingen har kommentert denne artikkelen ennå.