Domain SH2 Egenskaper, struktur og funksjoner

De SH2-domene (Src homologi 2) er et sterkt konservert proteindomene i evolusjon og finnes i mer enn 100 forskjellige proteiner, den mest fremtredende er src onkoprotein, involvert i signaltransduksjonsprosessen i cellen.

Funksjonen til domenet er binding til fosforylerte tyrosinsekvenser på målproteiner; Denne foreningen utløser en serie signaler som regulerer uttrykket av gener. Dette domenet er også funnet i enzymet tyrosinfosfatase.

SH2-domener finnes vanligvis sammen med andre domener som har vært assosiert med signaloverføringsveier. En av de vanligste interaksjonene er forbindelsen med SH2- og SH3-domenet, som ser ut til å være involvert i å regulere interaksjonen med sekvenser rik på prolin..

Proteiner kan inneholde et enkelt SH2-domene eller mer enn ett, slik som GAP-proteinet og p85-underenheten av fosfoinositol-3-kinaser..

SH2-domenet har blitt studert mye av legemiddelindustrien for å generere medisiner for å bekjempe sykdommer som kreft, allergier, autoimmune sykdommer, astma, AIDS, osteoporose, blant andre..

Artikkelindeks

• 1 Funksjoner
• 2 Struktur
• 3 funksjoner
• 4 Evolusjon
• 5 Kliniske implikasjoner
  • 5.1 X-bundet lymfoproliferativ
  • 5.2 X-bundet agammaglobulinemi
  • 5.3 Noonan syndrom
• 6 Referanser

Kjennetegn

SH2-domenet består av ca. 100 aminosyrer koblet til katalytiske domener. Det mest åpenbare eksemplet er tyrosinkinaseenzymer, som er ansvarlige for å katalysere overføringen av en fosfatgruppe fra ATP til tyrosinaminosyrerester..

Videre er SH2-domener rapportert i ikke-katalytiske domener som crk, grb2 / sem5 og nck..

SH2-domener er tilstede i høyere eukaryoter, og det er blitt antydet at de også vises i gjær. Med hensyn til bakterier, i Escherichia coli en modul som minner om SH2-domener er rapportert.

Src-proteinet er den første tyrosinkinasen som ble oppdaget, og som sannsynligvis er involvert i regulering av kinaseaktivitet og når den muteres, stimulerer den interaksjonen mellom disse proteinene og andre komponenter i cellen..

Etter oppdagelsen av domenene i scr-proteinet ble SH2-domenet identifisert i et betydelig antall svært varierte proteiner, inkludert proteintyrosinkinaser og transkripsjonsfaktorer..

Struktur

Strukturen til SH2-domenet er blitt avslørt ved bruk av teknikker som røntgendiffraksjon, krystallografi og NMR (kjernemagnetisk resonans), og finner vanlige mønstre i den sekundære strukturen til de studerte SH2-domenene..

SH2-domenet har fem meget konserverte motiver. Et generisk domene består av kjerne-β-ark med små tilstøtende deler av antiparallelle β-ark, flankert av to α-helikser..

Aminosyrerester på den ene siden av bladet og i αA N-terminal regionen er involvert i å koordinere bindingen av peptider. Imidlertid er resten av egenskapene til proteinene ganske varierende blant de studerte domenene..

I den terminale karbondelen er en isoleucinrest funnet i den tredje posisjonen og danner en hydrofob lomme på overflaten av SH2-domenet..

Et viktig kjennetegn er eksistensen av to regioner, hver med en bestemt funksjon. Området mellom den første α-spiralen og β-arket er fosfotyrosingjenkjenningsstedet.

På samme måte danner regionen mellom β-arket og α-helixen til det terminale karbonet en region som er ansvarlig for interaksjon med de terminale karbonrester av fosfotyrosin..

Funksjoner

Funksjonen til SH2-domenet er gjenkjennelsen av fosforyleringstilstanden ved tyrosinaminosyrerester. Dette fenomenet er avgjørende i signaltransduksjon, når et molekyl utenfor cellen gjenkjennes av en reseptor på membranen og behandles inne i cellen..

Signaltransduksjon er en ekstremt viktig regulatorisk hendelse der cellen reagerer på endringer i det ekstracellulære miljøet. Denne prosessen skjer takket være transduksjon av eksterne signaler som finnes i visse molekylære budbringere gjennom membranen..

Tyrosinfosforylering fører til sekvensiell aktivering av protein-protein-interaksjoner, noe som resulterer i en endring i genuttrykk eller endret cellulær respons.

Proteiner som inneholder SH2-domener er involvert i regulatoriske veier relatert til essensielle cellulære prosesser, som omlegging av skjelett, homeostase, immunrespons og utvikling..

Utvikling

Tilstedeværelsen av SH2-domenet har blitt rapportert i den primitive encellede organismen Monosiga brevicollis. Dette domenet antas å ha utviklet seg som en uforanderlig signalenhet med utseendet til tyrosinfosforylering..

Det spekuleres i at det forfedre arrangementet av domenet tjente til å lede kinasene til deres underlag. Dermed, med økningen i kompleksitet i organismer, fikk SH2-domenene nye funksjoner i løpet av evolusjonen, for eksempel den allosteriske reguleringen av det katalytiske domenet til kinaser..

Kliniske implikasjoner

X-bundet lymfoproliferativ

Noen muterte SH2-domener er identifisert som forårsaker sykdom. Mutasjoner i SH2-domenet i SAP forårsaker X-bundet lymfoproliferativ sykdom, som forårsaker en høy økning i følsomhet for visse virus og dermed ukontrollert spredning av B-celler..

Spredning oppstår fordi mutasjonen av SH2-domenene forårsaker svikt i signalveiene mellom B- og T-celler, noe som fører til virusinfeksjoner og ukontrollert B-cellevekst. Denne sykdommen har høy dødelighet.

X-bundet agammaglobulinemi

Tilsvarende er stivemutasjoner i SH2-domenet i Brutons proteinkinase ansvarlig for en tilstand som kalles agammaglobulinemi..

Denne tilstanden er X-bundet, preget av mangel på B-celler og en markant reduksjon i immunglobulinnivået..

Noonan syndrom

Til slutt er mutasjoner i den N-terminale regionen av SH2-domenet i protein-tyrosinfosfatase 2 årsaken til Noonan syndrom..

Denne patologien er hovedsakelig preget av hjertesykdom, kort vekst på grunn av langsommere vekst, og ansikts- og skjelettabnormaliteter. I tillegg kan tilstanden presentere mental og psykomotorisk retardasjon i en fjerdedel av de studerte tilfellene..

Referanser

1. Berg, J. M., Stryer, L. og Tymoczko, J. L. (2007). Biokjemi. Omvendt.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domener: modulatorer av tyrosinkinaseaktivitet som ikke er reseptor. Nåværende mening i strukturell biologi, 19(6), 643-649.
3. Kurochkina, N. (red.). (2015). Sh-domener: struktur, mekanismer og applikasjoner. Springer.
4. Sawyer, T. K. (1998). Src-homologi - 2 domener: Struktur, mekanismer og medikamentoppdagelse. Peptidvitenskap, 47(3), 243-261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalproteiner. Nåværende mening i genetikk og utvikling, 4(1), 25-30.