p53 er et apoptosefremmende protein som fungerer som en sensor for cellulært stress som respons på hyperproliferative signaler, DNA-skade, hypoksi, forkortelse av telomer og andre.
Genet ble opprinnelig beskrevet som et onkogen, relatert til forskjellige typer kreft. Det er nå kjent at den har svulstundertrykkelsesevne, men at den også er viktig for celleoverlevelse, inkludert kreftceller.
Den har evnen til å stoppe cellesyklusen, slik at cellen kan justere og overleve patologisk skade, eller i tilfelle irreversibel skade, kan den utløse celleselvmord ved apoptose eller en "senescens" som stopper celledeling.
P53-proteinet kan regulere en rekke cellulære prosesser på en positiv eller negativ måte, og opprettholder homeostase under standardforhold..
Oppført som en transkripsjonsfaktor, virker p53 ved å regulere transkripsjonen av genet som koder for den cyklinavhengige kinasen p21, som er ansvarlig for å regulere inngangen til cellesyklusen..
Under normale forhold har celler et lavt nivå av p53, siden dette, før det aktiveres, samhandler med MDM2-proteinet, som fungerer som ubiquitinligase, og markerer det for nedbrytning i proteasomer..
Generelt forårsaker stress forårsaket av DNA-skade en økning i p53-fosforylering, noe som reduserer bindingen av MDM2-proteinet. Dette fører til en økning i konsentrasjonen av p53, som gjør at den kan fungere som en transkripsjonsfaktor..
P53 binder seg til DNA for å utøve sin funksjon som en transkripsjonsfaktor, som hemmer eller fremmer gentranskripsjon. Alle DNA-nettsteder som proteinet binder til, ligger i 5'-regionen i konsensus-sekvensene.
Artikkelindeks
Strukturen til p53-proteinet kan deles inn i tre regioner:
(1) En aminoterminal, som har den transkripsjonelle aktiveringsregionen; i den ligger 4 av de 6 fosforyleringssidene som er kjent for regulering av proteinet.
(2) En sentral region som inneholder svært konserverte sekvensblokker der de fleste onkogene mutasjoner er lokalisert.
Denne regionen er nødvendig for den spesifikke binding av p53 til DNA-sekvenser, og det er blitt observert at det også er bindingssteder for metallioner, som ser ut til å opprettholde konformasjonsarrangementene til proteinet..
(3) En karboksylterminal som inneholder oligomeriserings- og kjernelokaliseringssekvensene; to andre fosforyleringssteder er lokalisert i denne enden. Denne regionen har blitt beskrevet av forskere som den mest komplekse av p53.
Karboksylterminalen til p53 inneholder en region som negativt regulerer den spesifikke bindingskapasiteten til p53 til DNA.
Innenfor p53-proteinet er det fem domener som er konservert fra amfibier til primater; en lokalisert ved den aminoterminale enden og den andre fire i den sentrale regionen.
To mulige funksjoner er identifisert for p53-proteinet; den første for å fremme celledifferensiering og den andre som et genetisk kontrollpunkt for cellesyklusstans som svar på DNA-skade.
P53-proteinet induserer differensiering i B-lymfocytter fra tidlige til avanserte stadier, deltar i arrangementet av det viktigste histokompatibilitetskomplekset.
p53 er funnet på høye nivåer i testikulære seminiferøse tubuli, spesielt i cellene i pachyten-stadiet av meiose, på hvilket tidspunkt celletranskripsjon stopper.
I oocytter og tidlige embryoer av Xenopus Iaevis det er også høye konsentrasjoner av p53-proteinet, noe som antyder at det kan spille en avgjørende rolle i tidlig embryoutvikling.
Eksperimenter utført med genetisk modifiserte mus, for hvilke p53-proteingenet ble slettet, indikerer at dets uttrykk ikke er viktig for de tidlige stadiene av embryogenesen, men det har en viktig rolle i murinutviklingen..
P53 aktiveres av DNA-skade forårsaket av høy bestråling med UV-lys, ioniserende stråling, av mitomycin C, etoposid, ved innføring av DNA-restriksjonsenzymer i cellekjerner, og til og med ved DNA-transfeksjon in situ.
Hvis DNA-skade ikke blir reparert før replikativ syntese eller mitose, kan spredning av mutagene lesjoner oppstå. p53 spiller en grunnleggende rolle som en detektor for skade i genomet og verge av G1-fasen i cellesyklusen.
P53-proteinet styrer fremdriften av cellesyklusen hovedsakelig ved å aktivere 3 gener: AT, p53 og GADD45. Disse er en del av en signaloverføring som forårsaker cellesyklusstans etter DNA-skade.
P53-proteinet stimulerer også transkripsjon av p21-genet, som binder til og hemmer kompleksene G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk og cyclin D, noe som resulterer i hypofosforylering av pRb (retinoblastomprotein) og dermed arrestasjonen av cellesyklusen.
P53-proteinet deltar i induksjon av transkripsjon av p21Waf1, noe som resulterer i cellesyklusstans i G1. Det kan også bidra til syklusstans i G2, ved å indusere transkripsjon av GADD45, p21, 14-3-3 og ved å undertrykke transkripsjon av cyklin B.
De biokjemiske banene involvert i arrestasjonen av G2-fasen i cellesyklusen reguleres av CdC2, som har fire transkripsjonsmål: p53, GADD45, p21 og 14-3-3.
Inngang i mitose er også regulert av p53, siden dette proteinet regulerer ekspresjonen av cyclin B1-genet og Cdc2-genet negativt. Foreningen av begge er nødvendig for å komme inn i mitose. Det antas at dette skjer for å sikre at celler ikke unnslipper den opprinnelige blokkeringen.
En annen p53-avhengig mekanisme er bindingen mellom p21 og prolifererende cellekjerneantigen (PCNA), dette er den viktigste komplementære underenheten av replikativ DNA-polymerase, som er nødvendig for DNA-syntese og reparasjon..
P53-proteinet er blant annet klassifisert som "vernet for genomet", "dødsstjerne", "god politimann, dårlig politimann", "akrobat for tumorigenese", siden det oppfyller viktige funksjoner både innen patologier og kreft.
Kreftceller er generelt svekket og deres overlevelse og spredning avhenger av endringer i veier kontrollert av p53.
De vanligste endringene observert i humane svulster er i det DNA-bindende domenet til p53, som avbryter dets evne til å fungere som en transkripsjonsfaktor..
Molekylære og immunhistokjemiske analyser av brystkreftpasienter har vist en avvikende akkumulering av p53-proteinet i cytoplasmaet i tumorceller, langt fra sin normale plassering (kjerne), noe som ser ut til å indikere noen form for funksjonell / konformasjonsinaktivering av svulsten..
Unormal akkumulering av p53-proteinregulerende MDM2-protein ses i de fleste svulster, spesielt sarkomer.
Virusproteinet E6 uttrykt av HPV binder spesifikt til p53-proteinet og induserer dets nedbrytning.
For forskere forblir p53-proteinet et paradigme, siden de fleste punktmutasjoner fører til syntese av et stabilt, men "inaktivt" protein i kjernen til tumorceller..
Som nevnt spiller p53-proteinet en avgjørende rolle i utviklingen av flere kreftklasser, og familier til pasienter med Li-Fraumeni syndrom har en disposisjon for mange av dem..
Li-Fraumeni syndrom ble først beskrevet i 1969. Det er en arvelig genetisk tilstand hvis underliggende mekanisme har å gjøre med forskjellige kimlinjemutasjoner i p53-genet, som til slutt fører til forskjellige typer kreft hos mennesker..
Opprinnelig ble disse mutasjonene antatt å være ansvarlige for bensvulster og bløtvevsarkomer, så vel som førmenopausalt brystkarsinom, hjernesvulster, nykortikale karsinomer og leukemier; alt hos pasienter i forskjellige aldre, fra småbarn til voksne.
For tiden har mange studier vist at disse mutasjonene også er årsaken til melanomer, mage- og lungesvulster, kreft i bukspyttkjertelen, blant andre.
Ingen har kommentert denne artikkelen ennå.