Mitokondrie sykdommer symptomer, årsaker, behandlinger

De mitokondrie sykdommer de er en svært heterogen gruppe lidelser som oppstår som et resultat av dysfunksjon i den mitokondriale luftveiskjeden. De er resultatet av spontane eller arvelige mutasjoner, enten i mitokondrie-DNA eller i nukleært DNA.

Disse mutasjonene fører til endrede funksjoner av proteiner eller RNA (ribonukleinsyre) molekyler som normalt ligger i mitokondrier. Den mitokondriale respirasjonskjeden består av fem komplekser (I, II, III, IV og V) og to molekyler som fungerer som et ledd; koenzym Q og cytokrom c.

Det brede spekteret av endringer i mitokondrie oksidativ metabolisme forhold heterogene tilstander inkludert under navnet mitokondrie sykdommer. Men for å bedre forstå hva disse lidelsene består av, må vi vite hva mitokondrier er.

Artikkelindeks

• 1 Mitokondrie-mitokondrie sykdomsforhold
• 2 Utbredelse
• 3 Vanligste mitokondrielle sykdommer
• 4 Symptomer
• 5 årsaker
• 6 Diagnose av mitokondrie sykdommer
  • 6.1 Innledende metabolsk studie
  • 6.2 Genetisk studie
  • 6.3 Kliniske studier
• 7 Behandling
  • 7.1 Generelle tiltak
  • 7.2 Farmakologiske tiltak
• 8 Prognose
• 9 Referanser

Mitokondrie-mitokondrie sykdomsforhold

Mitokondrier er cytoplasmatiske organeller involvert i oksidativ fosforylering. De er ansvarlige for å skape mer enn 90% av energien kroppen trenger for å opprettholde liv og støtte vekst.

Når mitokondriene svikter, genereres mindre og mindre energi i cellen og forårsaker celleskade og til og med celledød. Hvis denne prosessen gjentas i hele kroppen, begynner hele systemene å mislykkes, og livet til personen som lider kan bli kompromittert..

Sykdommen rammer hovedsakelig barn, men sykdomsutbruddet hos voksne blir mer og mer vanlig.. 

Det er kjent at hver menneskecelle inneholder tusenvis av kopier av mitokondrie-DNA. Ved fødselen er de vanligvis alle identiske, som kalles homoplasmi. I motsetning til dette kan individer med mitokondrieforstyrrelser ha en blanding av muterte og villtype mitokondrie-DNA i hver celle, som kalles heteroplasmi..

Mens noen mitokondrieforstyrrelser bare påvirker et enkelt organ, involverer mange andre mitokondrieforstyrrelser flere organsystemer og har ofte nevrologiske og myopatiske egenskaper. Mitokondrie lidelser kan forekomme i alle aldre.

Utbredelse

Når det gjelder prevalens, er mitokondrieforstyrrelser vanligere enn tidligere antatt, til det punktet å være en av de vanligste arvelige metabolske forstyrrelsene.

Basert på tilgjengelige data er et konservativt estimat av forekomsten av mitokondrie sykdommer 11,5 per 100.000 innbyggere..

Vanligste mitokondrie sykdommer

Fordi mitokondrier utfører så mange forskjellige funksjoner i forskjellige vev, er det bokstavelig talt hundrevis av mitokondrie sykdommer. Hver lidelse produserer et spekter av symptomer og tegn som kan være forvirrende for pasienter og klinikere i de tidlige stadiene av diagnosen..

På grunn av den komplekse interaksjonen mellom hundrevis av gener og celler som må samarbeide for å holde vårt metabolske maskineri i orden, er det et kjennetegn på mitokondrielle sykdommer at identiske mitokondrielle DNA-mutasjoner kan produsere ikke-identiske sykdommer..

Dermed er noen av de hyppigste syndromene og tegnene på mitokondriepatologi følgende:

• Alpers-Huttenlocher syndrom: Det er preget av hypotoni, kramper og leversvikt.
• Ataksisk nevropati syndrom: Karakterisert av epilepsi, dysartri og / eller myopati.
• Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO): Den presenterer med ekstern oftalmoplegi, bilateral ptose og mild proksimal myopati.
• Kearns-Sayre syndrom (KSS): Progressiv ekstern oftalmoplegi som begynner før 20 år, pigmentær retinopati, ataksi, myopati, dysfagi, diabetes mellitus, hypoparathyroidism, demens.
• Pearson syndrom: Sideroblastisk anemi i barndommen, pancytopeni, eksokrin insuffisiens i bukspyttkjertelen, nedsatt nyrefunksjon.
• Barndomsmyopati og melkesyreacidose: Hypotoni i det første leveåret, fôrings- og pustevansker. Den dødelige formen kan være assosiert med kardiomyopati og / eller Toni-Fanconi-Debre syndrom.
• Leigh syndrom: Tegn på infantil cerebellar og hjernestammen encefalopati, maternell historie med nevrologisk sykdom eller Leigh syndrom.
• Mitokondrie DNA depletion syndrom (MDS): Begynnelse i barndommen og preget av muskelsvakhet og / eller leversvikt.
• Nevrogen svakhet med ataksi og rhinitt pigmentosa (NARP): Perifer nevropati med voksen eller sen barndom, ataksi, pigmentær retinopati.
• Mitokondrie encefalomyopati med melkesyreacidose og hjerneslag (MELAS syndrom): Episoder som simulerer hjerneslag før 40 år, kramper og / eller demens og melkesyreacidose.
• Myoklonisk epileptisk myopati med sensorisk ataksi (MEMSA): Karakterisert av myopati, kramper og cerebellar ataksi.
• Myoklonisk epilepsi med rufsete røde fibre (Merrf): Myoklonus, kramper, cerebellar ataksi, myopati, demens, optisk atrofi og spastisitet.
• Mitrokondriell nevrogastrointestinal encefalopati (MNGIE): Begynnelse før 20 år, progressiv ekstern oftalmoplegi, ptose, svakhet i lemmer og fordøyelsesproblemer, blant andre.
• Leber (Lhon) arvelig optisk nevropati: Bilateral subakutt smertefri synshemming. Gjennomsnittsalder på 24 år. Mer forekomst hos kvinner enn hos menn med forholdet 4: 1. Karakterisert av dystoni og kardiale pre-eksitasjonssyndromer.

Symptomer

Symptomene på mitokondriale sykdommer er veldig varierte og avhenger av blant annet skadene.

Noen mitokondrieforstyrrelser påvirker bare ett organ, men de fleste involverer flere systemer. Derfor inkluderer de vanligste generelle symptomene på mitokondrie sykdom:

• Vekstfeil
• Psykomotorisk retardasjon
• Øyelokk ptosis
• Ekstern oftalmoplegi
• Øyesykdommer
• Proksimal myopati
• Tren intoleranse
• Sentral eller perifer hypotoni
• Kardiomyopati
• Sensorineural døvhet,
• Optisk atrofi
• Pigmentær retinopati
• Mellitus diabetes
• Gastrointestinale lidelser
• Malabsorpsjonssyndrom
• Endokrine lidelser
• Hematologiske lidelser

Symptomer knyttet til sentralnervesystemet svinger ofte og inkluderer:

• Encefalopati
• Beslag
• Demens
• Migrene
• Slaglignende episoder
• Ataksi
• Spastisitet

Årsaker

Mitokondrielle lidelser kan være forårsaket av defekter i kjernefysisk DNA eller mitokondrie-DNA. Atomgenetiske defekter kan arves på en autosomal dominant eller autosomal recessiv måte. Mitokondrie DNA-mangler overføres gjennom mors arv.

Mitokondrielle DNA-slettinger forekommer vanligvis de novo og forårsaker derfor sykdom hos bare ett familiemedlem.

Faren til et berørt individ har ikke risiko for den patogene varianten av mitokondrie-DNA, men moren til et berørt individ har generelt den patogene varianten mitokondrie og kan eller ikke har symptomer.

 Diagnose av mitokondrie sykdommer

Med over 1000 kjernegener som koder for mitokondrieproteiner, kan molekylær diagnose være utfordrende.

Av denne grunn er diagnosen mitokondrie sykdommer basert på klinisk mistanke, antydet av dataene om anamnese, den fysiske undersøkelsen og resultatene av generelle komplementære undersøkelser. Senere utføres spesifikke tester for mitokondrie dysfunksjon.

Undersøkelsene som vanligvis er nødvendige i løpet av studiet av sykdommen inkluderer:

• Fundus eksamen som gjør det mulig å se inne i øyeeplet for å diagnostisere sykdom.
• Elektroencefalografi (EEG).
• Auditive fremkalte potensialer, somatosensoriske potensialer og visuelt fremkalte potensialer.
• Elektromyogram (EMG).
• Elektronurografisk studie samt nevroavbildningstester som hjernens CT og, spesielt hjernemagnetisk resonansavbildning (MR), spektroskopisk MR kan være veldig nyttig.

For eksempel har bilaterale hyperintense signaler i basalkjernene blitt funnet å være typiske for Leigh syndrom..

Infarktlignende lesjoner i de bakre hjernehalvdelene er tilstede i MELAS syndrom, mens diffust unormale signaler fra hjernens hvite substans blir visualisert i Kearn-Sayre syndrom..

Forkalkninger av basalganglier er vanlige i MELAS og Kearn-Sayre syndrom.

Innledende metabolsk studie

En innledende metabolsk studie blir også vanligvis utført for senere å utføre diagnostiske bekreftelsestester som morfologiske og histoenzymatiske studier, elektronmikroskopi, biokjemisk studie og genetisk studie med sikte på å demonstrere endringer i mitokondrie-DNA og i fremtiden også nukleært DNA..

Genetisk studie

Når det gjelder den genetiske studien, er det funnet at det kliniske bildet hos noen individer er karakteristisk for en spesifikk mitokondrieforstyrrelse, og diagnosen kan bekreftes ved å identifisere en patogen variant av mitokondrie-DNA.

I stedet for er det ikke de fleste individer, og det er behov for en mer strukturert tilnærming, studerer alt fra familiehistorie, blodprøver og / eller cerebrospinalvæskelaktatkonsentrasjon til nevroavbildningstudier, hjerteevaluering og molekylær genetisk testing.

Kliniske studier

Til slutt, i mange individer der molekylær genetisk testing ikke gir mye informasjon eller ikke kan bekrefte en diagnose, kan det utføres en rekke forskjellige kliniske studier, for eksempel en muskelbiopsi for åndedrettsfunksjon..

Behandling

Det er ingen spesifikk kurativ behandling for mitokondrie sykdommer. Behandling av mitokondriell sykdom er i stor grad støttende, palliativ og kan omfatte tidlig diagnose og behandling av diabetes mellitus, hjerterytme, korrigering av ptose, erstatning av intraokulære linser for grå stær, og cochleaimplantasjon for sensorineural hørselstap.

Generelle tiltak

Generelle tiltak inkluderer:

1. Unngå varmestress (feber eller lave temperaturer)
2. Unngå intens fysisk trening. Aerob trening kan imidlertid forbedre muskelens energikapasitet.
3. Unngåelse av medikamenter som undertrykker den mitokondriale luftveiskjeden (fenytoin, barbiturater) samt hemmere av mitokondriell proteinsyntese (kloramfenikol, tetracykliner) eller karnitinmetabolisme (valproinsyre).

Farmakologiske tiltak

Mellom farmakologiske tiltak de finner hverandre:

• Koenzym Q10 (ubiquinon): Kraftig antioksidant som overfører elektroner fra kompleks I og II til cytokrom C.
• Idebenone: ligner på CoQ10. Den krysser blod-hjerne-barrieren og har antioksidantkraft.
• Vitaminer: Som riboflavin og natriumsuccinat. Behandling med vitamin K og C forbedrer oksidativ fosforylering. I noen endringer i den mitokondriale luftveiskjeden har isolerte observasjoner av klinisk forbedring blitt rapportert ved administrering av tiamin, niacinamid og riboflavin, siden de fungerer som kofaktorer i den mitokondrielle elektrontransportkjeden. Liposyre kan også være effektiv ved å øke cellulær ATP-syntese og legge til rette for glukoseutnyttelse og oksidasjon..
• Kortikosteroider og monoaminoksidasehemmere: Kan være effektive fordi de hemmer peroksidering og beskytter membraner.
• L-karnitin: Forbedrer muskelsvakhet, kardiomyopati og tidvis encefalopati.
• L-tryptofan: Kan av og til forbedre myoklonus og ventilasjon hos noen pasienter med MERRF.
• Sodium dichloroacetate: Inhiberer leversyntese av glukose og stimulerer bruken av perifert vev, forbedrer hjernens oksidative metabolisme. Det bør brukes i forbindelse med tiamin.

Prognose

Mitokondriale sykdommer utgjør normalt degenerative prosesser, selv om de i visse tilfeller kan ha et kronisk stasjonært forløp, i form av tilbakevendende nevrologiske manifestasjoner og til og med vise spontan forbedring til bedring, slik det oppstår med godartet COX-mangel..

Prognosen er vanligvis bedre i rene myopatiske former enn encefalopatiske. Sykdommen hos barn er vanligvis mer aggressiv enn hos mennesker den manifesterer seg som voksne.

Behandling generelt oppnår ikke mer enn en avmatning av den naturlige prosessen, med noen unntak, blant annet primære mangler ved CoQ10 eller karnitin..

Referanser

1. Chinnery, P. F. (2014). Oversikt over mitokondrielle lidelser. Genanmeldelser,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prevalens og progresjon av mitokondrie sykdommer: en studie av 50 pasienter. Muskelenerven, 28, 690-695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, M. O. & Castro, M. (2008). Mitokondrie sykdommer. Terapeutiske diagnostiske protokoller for AEP: Pediatric Neurology, 15, 105-112.